Analysis of TG2 role in chronic lung allograft dysfunction and interation with MMP-9
Etude du rôle de la transglutaminase 2 dans la dysfonction chronique du greffon pulmonaire et de son interaction avec la MMP-9
Résumé
Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) is the main long-term cause of death of lung transplantation recipients and its physiopathology remains partially understood. Transglutaminase 2 (TG2) is a multifunctional protein that has been shown to have a role in lung fibrotic disease. Our objective is to explore the role of TG2 in CLAD and its interaction with MMP-9. We performed a two levels analysis of TG2. First, on lung explant with CLAD, retrieved at the time of a retransplantation, second on a cellular model in which human bronchial epithelial cells (BEC) are exposed to allogenic T lymphocytes (ATL). Finally, we performed an retrospective analysis on the prognostic potential of plasmatic MMP-9 for CLAD from a cohort of lung transplant recipient. Immunohistochemistry analysis of lung explants with bronchiolitis obliterans showed high expression of TG2 comparable to lung from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and increased as compared to healthy lung. BECs exposed to ATL and TGF-β1 expressed high levels of TG2 mRNA and TG2 protein which were associated with increased expression of MMP9. Chemical inhibition of TG2 enzymatic activity did not reverse the fibroblastic phenotype evolution and tended to decrease MMP-9 expression. Plasmatic MMP-9 measured 2 years after transplantation was prognostic of CLAD. TG2 is overexpressed in CLAD lung. BEC have the potential to expressed TG2 when stimulated by activated TL and TGF-β1 opening ways for therapeutic research in CLAD targeting TG2. Plasmatic MMP-9 could be used ina clinical setting to prevent CLAD onset or to engage early therapeutic interventions.
La dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCG) est la principale cause de décès à long terme des receveurs de transplantation pulmonaire et la physiopathologie reste encore partiellement élucidée. La transglutaminase 2 (TG2) est une protéine multifonctionnelle dont le rôle dans les processus fibrosants pulmonaires a été démontré. Notre objectif est d'explorer le rôle de la TG2 dans la DCG et de son intéraction avec la MMP-9. Nous avons effectué une analyse à deux niveaux de la TG2. Tout d'abord, sur des explants de poumons présentant une DCG, prélevés lors d'une retransplantation, ensuite sur un modèle cellulaire dans lequel des cellules épithéliales bronchiques humaines (CEB) sont exposées à des lymphocytes T allogéniques (LT). Finalement nous avons analysé de façon rétrospective le potentiel pronostique de la MMP-9 plasmatique pour la DCG à partir d’une cohorte de patients transplantés pulmonaire. L'analyse immunohistochimique d'explants pulmonaires de bronchiolite oblitérante a montré une forte expression de TG2 comparable à celle de poumons de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et supérieure à celle de poumons sains. Les CEB exposées aux LT activés et au TGF-β1 expriment des niveaux élevés d'ARNm et de protéine TG2. L'inhibition chimique de l'activité enzymatique de la TG2 n'inverse pas l'évolution du phénotype fibroblastique et tend à diminuer l'expression de la MMP-9. La MMP-9 plasmatique mesurée 2 ans après transplantation a une valeur pronostique sur la survenue de la DCG. La TG2 est surexprimé dans la DCG.. Les CEB ont le potentiel d'exprimer la TG2 lorsqu'elles sont stimulées par des LT allogéniques activés et le TGF- β1, ce qui ouvre la voie à des recherches thérapeutiques dans la DCG ciblant la TG2. La MMP- 9 plasmatique pourrait être utlisée en surveillance clinique afin de prévenir la survenue de la DCG ou d’engager des traitements précoces
Origine : Version validée par le jury (STAR)